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CREB动态的体内成像:感官体验与活动的耦合

发布:laserpulse    |    2019-12-29 23:01    阅读:245
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我们的大脑对适应性有着非同寻常的诀窍。每天,神经元的连接不断变化,这取决于我们在日常生活中所经历的事情。我们所做的记忆,所学的信息和所掌握的技能激发了这个动态过程,导致神经回路的持久变化。俗话说,经验是最好的老师,这对我们的大脑而言并非如此。除了学习和记忆外,诸如听音乐或欣赏壮丽景色之类的感觉体验对大脑也有类似的影响。传入的感觉信息会激活皮层中的神经元,从而根据我们的经验长期改变电路。这个过程称为经验依赖可塑性,是我们的大脑由于独特的个人生活经历而发育不同原因的一部分。

但是,我们的大脑如何将相对较短的神经元活动转化为由我们的感官体验驱动的长期变化?关键在于称为活性依赖性转录因子的专门蛋白质。响应神经元的活动,这些因子激活细胞内的基因,有助于将快速进入的信号转化为缓慢,持久的变化。尽管活动依赖的转录对大脑发育和长期可塑性具有重要意义,但无法直接监测转录因子的活性。这主要是由于缺乏可用于研究在完整的活脑中发生的神经元活动与转录因子激活之间的相互作用的工具。

在最近发表在Neuron上的一项研究中,佛罗里达州马克斯·普朗克神经科学研究所(MPFI)Yasuda实验室的科学家设计并开发了新型生物传感器,可以同时研究感觉诱发的神经元活性和转录因子动力学。将2光子钙成像的专门技术与2光子荧光寿命成像(2pFLIM)结合起来,科学家将首次具有独特的能力,能够以单细胞分辨率研究转录因子在活脑中的功能。

Yasuda实验室研究员,主要作者Tal Laviv博士解释说:“大脑中的转录因子活性不是静态的,而是非常动态的过程,可能会在感官体验后的几小时到几天内发生。”研究这些蛋白质的传统方法涉及在单个时刻冻结脑组织。因此,尽管这些方法可以告诉您是否激活了某个因素,但它们并不擅长捕捉经验随着时间的变化如何影响转录因子的活性。我们想开发一种新的方法来研究这个过程在活着的大脑中实际上是如何发生的,并且由于它在可塑性、学习和记忆方面的强大参与而选择研究CREB。”

特色插图:这是一个拼图的艺术作品,展示了单个神经元的活动。醒着的动物同时光学读出钙(以绿色表示)和CREB(以红色表示)活性,这使它们能够显示感觉体验如何改变体内CREB信号传导与神经元活性之间的耦合。

MPFI科学家首先创建了灵敏且特异的2pFLIM生物传感器,旨在报告cAMP响应元件结合蛋白或简称“ CREB”的直接活性。研究小组使用腺相关病毒策略(AAV)包装了新生成的传感器,然后在小鼠体感皮层内的一组神经元中表达了它们。已知环境的变化会激活该大脑区域,并且作为响应,内部的神经元会调节包括CREB在内的众多信号分子。但是,对于环境变化后CREB激活的时间动态知之甚少。该团队使用2pFLIM CREB传感器,在小鼠经历了丰富环境的同时,长期监测了同一神经元群体中的CREB活性。丰富的环境导致CREB总体活动显著增加。有趣的是,当将小鼠从丰富环境中移出一段较长的时间后,CREB活性恢复到正常水平,表明感觉经验可作为持续活性的驱动力。

接下来,MPFI科学家试图揭示感官体验和神经元激活如何影响活脑的CREB活动。为此,研究小组在小鼠的视觉皮层中表达了CREB传感器和神经元活动传感器(钙传感器)。先前的研究表明,当小鼠暂时被剥夺视觉刺激并置于黑暗的环境中时,视觉皮层的神经元可塑性增加。在这项新研究中,视觉皮层神经元在呈现视觉刺激的黑暗饲养小鼠中成像。单个细胞中的钙和CREB动态都同时进行了长时间成像。结果揭示了视觉皮层中CREB活性的动态调节:与正常光照/黑暗条件下饲养的小鼠相比,黑暗饲养的小鼠显示出视觉诱发的CREB水平显著增加。另外,在黑暗饲养的小鼠中,CREB活性水平维持了至少一天的时间。有趣的是,这种CREB活性的提高并不是由于单个神经元内钙水平的升高,这表明感觉经验可以很好地调节活体大脑中与活性有关的转录敏感性。

这种独特的方法将来可以广泛地应用于许多不同类型的转录因子,并且将提供前所未有的机会来揭示大脑中依赖于经验的可塑性转录动力学。这项工作得到了马克斯·普朗克佛罗里达神经科学研究所,中国国家重点研究与发展计划,国家自然科学基金,深圳市科学技术创新委员会,人类前沿科学组织(HFSP)和美国国立卫生研究院的支持。

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